Divulgació

30 de Juliol de 2019

Redacció Laura Fontrodona
Il·lustracions Joan Simó

La teràpia gènica, una promesa feta realitat

Els gens són llibres d’instruccions que contenen la informació necessària per a que les nostres cèl·lules puguin fabricar proteïnes, les molècules responsables de fer funcionar qualsevol procés biològic. Quan hi ha errors en el llibre d’instruccions, les proteïnes que es fabriquen són defectuoses, i en la majoria de casos aquests defectes impedeixen que facin la seva funció correctament. Segons el tipus de mutació i el gen afectat, les mutacions poden tenir conseqüències per a la salut de les persones i causar malalties.

Però, què passaria si fóssim capaços d’introduir dins les cèl·lules alterades una còpia sana del gen mutat? Seria possible que les cèl·lules, tot i tenir un gen mutat, fabriquessin la corresponent proteïna sense defectes? Això és el que la teràpia gènica ha fet realitat.

Tipus de teràpia gènica

La teràpia gènica consisteix en transferir material genètic a les cèl·lules d’una persona per tractar una malaltia genètica. Segons l’objectiu que es vulgui aconseguir, la teràpia gènica pot ser de tres tipus.

En el primer cas, el que es desitja és restaurar la funció normal de cèl·lules que tenen un gen mutat a partir del qual o bé no es fabrica la proteïna corresponent, o bé aquesta proteïna si que es fabrica però és defectuosa. És per això que el material genètic que rep el pacient és una còpia sana d’aquest gen mutat. D’aquesta manera, les cèl·lules afectades continuaran tenint una còpia mutada del gen, però alhora també tindran una còpia sana que els permetrà fabricar la proteïna normal i recuperar la seva funció. Actualment aquest tipus de teràpia, anomenada teràpia gènica de substitució, ja s’utilitza per tractar algunes distròfies de retina causants d’una ceguesa severa i la forma més prevalent d’atròfia muscular espinal.

Teràpia gènica de substitució.

Teràpia gènica de substitució.

En el segon cas, el material genètic que es transfereix a les cèl·lules del pacient conté una seqüència d’ARN capaç d’impedir que es fabriqui la proteïna defectuosa a partir del gen mutat. Aquesta teràpia s’utilitza en patologies com la malaltia de Huntington, on una mutació en el gen de la huntingtina fa que es produeixi una proteïna defectuosa en quantitats tan elevades que resulten tòxiques per la cèl·lula. Amb aquest tipus de teràpia, anomenada teràpia gènica de supressió, aconsegueix bloquejar la sobreproducció de proteïna defectuosa i restaurar la funció normal de la cèl·lula.

Teràpia gènica de supressió.

Teràpia gènica de supressió.

Per últim, la teràpia gènica també es pot aplicar fent ús de tècniques d’edició del genoma. Tot i que aquest tipus de tractament encara no s’han aprovat per a tractar humans degut a les limitacions ètiques i legals que comporta, amb les eines de biologia molecular que es disposen en la actualitat, a nivell tècnic ja és possible corregir mutacions de l’ADN de forma molt precisa. Tan és així que algunes tècniques d’edició del genoma, com ara la tecnologia CRISPR, ja s’han començat a estudiar en assaigs clínics. És el cas d’un estudi iniciat recentment als Estats Units, que avalua la seguretat, la tolerabilitat i l’eficàcia d’un tractament basat en la tecnologia CRISPR per a corregir una mutació que causa una distròfia de retina greu.

En qualsevol cas, l’objectiu que persegueix la teràpia gènica és que el material genètic transferit s’expressi al llarg del temps i en quantitats suficientment elevades per a que tingui un efecte terapèutic, aconseguint restaurar la funció normal de les cèl·lules.

Entrada a la cèl·lula

Hi ha dues estratègies que permeten transferir material genètic extern dins les cèl·lules i fer que aquest s’expressi de forma prolongada en el temps.

La primera s’anomena estratègia ex vivo (del llatí “fora d’allò viu”), i consisteix en extreure cèl·lules del pacient, manipular-les al laboratori i tornar-les a trasplantar amb la modificació genètica ja incorporada. Per transportar el material genètic fins a l’interior de la cèl·lula, l’estratègia ex vivo normalment fa servir un tipus de virus anomenats vectors integratius, que tenen la capacitat de combinar el material genètic forà amb el propi del pacient. La integració dels dos ADNs permet que el nou gen es transmeti a les cèl·lules filles quan la cèl·lula manipulada genèticament es divideix.

Un exemple d’estratègia ex vivo és el tractament de la b-talassèmia, una malaltia causada per alteracions en l’hemoglobina, una proteïna que es troba en els glòbuls vermells de la sang i que és la responsable del transport d’oxigen a tots els teixits del nostre cos. Per tractar la b-talassèmia, als pacients se’ls extreuen cèl·lules de la medul·la òssia que posteriorment es cultiven en el laboratori per aïllar les cèl·lules mare hematopoètiques. Aquestes cèl·lules són capaces de generar tots els tipus de cèl·lules de la sang, entre ells els glòbuls vermells. Així doncs, un cop aïllades les cèl·lules mare hematopoètiques, aquestes es tracten amb un vector que transporta en el seu interior la còpia sana del gen de l’hemoglobina. Després del tractament, les cèl·lules mare hematopoètiques que han incorporat una còpia sana del gen de l’hemoglobina en el seu genoma es trasplanten un altre cop al pacient per a que s’adhereixin de nou a la medul·la òssia i produeixin glòbuls vermells amb la versió normal de la proteïna hemoglobina.

Una altra manera d’introduir el material genètic dins la cèl·lula és l’estratègia in vivo (del llatí “dins d’allò viu”), en la que el material genètic s’injecta directament al pacient, sense necessitat d’extreure-li cèl·lules i manipular-les al laboratori. Normalment l’estratègia in vivo fa servir vectors no integratius, que també són virus, però en aquest cas no tenen la capacitat d’integrar l’ADN extern en l’ADN del pacient. És per aquest motiu que l’estratègia in vivo s’utilitza per tractar cèl·lules diferenciades que ja no es divideixen o que tenen un ritme de divisió molt lent. Com que la modificació genètica no s’integra en l’ADN del pacient, la seva transmissió a les cèl·lules filles en el cas de que la cèl·lula mare es dividís, no estaria assegurada.

Un exemple de teràpia gènica in vivo recentment aprovada per l’Administració d’Aliments i Medicaments dels Estats Units (FDA) i l’Agència Europea del Medicament (EMA) és Luxturna, un tractament basat en la còpia sana del gen RPE65. Aquest gen és molt important per la visió, i quan està mutat causa una distròfia de retina que resulta en un dèficit visual molt greu des del naixement. Per tractar aquests pacients, la còpia sana del gen RPE65 s’encapsula dins d’un vector no integratiu i s’injecta directament a les cèl·lules de la retina. El virus entrarà dins les cèl·lules de la retina i aquestes seran les que rebran la còpia sana del gen alterat i, per tant, les que podran fabricar la proteïna normal.

Teràpia gènica i càncer

La teràpia gènica no només s’utilitza per al tractament de malalties monogèniques, sinó que també s’estudia la seva aplicació en malalties complexes. Una de les malalties complexes amb més prevalença en la nostra societat és el càncer, i múltiples teràpies basades en la transferència de gens s’han desenvolupat per a tractar-lo. Un exemple és l’ús dels anomenats “gens suïcida”, que serveixen o bé per a que la cèl·lula alterada sigui més sensible a tractaments citotòxics com ara la quimioteràpia, o bé per transferir directament un gen que indueixi la mort de la cèl·lula tumoral.

Teràpia gènica suïcida.

Teràpia gènica suïcida.

L’actualitat de la teràpia gènica en una pinzellada

Tot i que fa diverses dècades que s’investiga sobre la transferència de material genètic, no va ser fins a la dècada dels 90 que la teràpia gènica es va començar a aplicar a persones mitjançant assaigs clínics. Actualment, quasi 3.000 teràpies gèniques diferents s’estan estudiant en assaigs clínics, i ja n’hi ha sis que han estat aprovades per la FDA o la EMA.

Tot i els importants avenços en aquest camp i la promesa que ofereix la teràpia gènica per al tractament d’un gran ventall de malalties genètiques, aquest tipus de teràpia presenta alhora una sèrie de reptes que s’hauran d’anar superant per millorar-ne la seva seguretat i eficàcia. Alguns d’aquests reptes suposen aconseguir que el gen que es vol transferir arribi a la cèl·lula correcta, evitar que el sistema immunitari ataqui els vectors que transporten el material genètic, assegurar que el material genètic s’integri en un lloc segur del genoma sense que la funció d’altres gens es vegi afectada, o reduir el cost econòmic d’aquest tipus de teràpies que actualment és molt elevat. La superació de tots aquests reptes anirà obrint les portes d’un futur esperançador per a moltes malalties genètiques.




Referències

  • High KA, Roncarolo MG. Gene Therapy. N Engl J Med. 2019;381(5):455-464.
  • Anguela XM, High KA. Entering the Modern Era of Gene Therapy. Annu Rev Med. 2019;70:273-288.

Aquest lloc web fa servir cookies pròpies i de tercers per millorar l’experiència de navegació, i oferir continguts i serveis d’interès.
En continuar la navegació entenem que s’accepta la nostra política de cookies.

Accepto